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上海有機所惰性碳碳鍵立體選擇性活化轉化研究取得進展

2023-10-27 上海有機化學研究所
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碳鍵【C(sp3)–C(sp3)】是有機分子三維結構的核心化學鍵,其斷裂重組反應可以實現分子結構的快速改造與重構,可為藥物分子合成提供新穎、高效的合成方法。然而,碳碳單鍵的高鍵能、弱極化等特性,使得這類轉化反應頗具挑戰性。特別是,基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構碳中心實現手性富集這一課題,至今尚未得到有效解決。近日,中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室左智偉課題組,利用配體金屬電荷轉移催化(LMCT catalysis策略,次實現了非張力碳碳鍵斷裂-立體重組,為仲醇和叔醇的不對稱合成提出了。該催化體系建立了手性放大和手性富集的新過程,突破了去消旋化反應不能應用于連續手性和季碳手性的局限,通過系統性機理研究,進一步揭示了去消旋化反應中催化劑手性放大的倍增效應和立體選擇性乘積公式(er=kRk-S/kSk-R。1026日,相關研究成果以Multiplicative enhancement of stereoenrichment by a single catalyst for deracemization of alcohols為題,在線發表在《科學》(Science,DOI10.1126/science.adj0040)上。

左智偉課題組致力于惰性鍵選擇性轉化研究,結合金屬有機和光化學,提出并發展了LMCT催化和自由基介導惰性鍵均裂的協同策略;針對碳碳鍵斷裂轉化一般需要依賴張力釋放或導向輔助活化等挑戰,建立了LMCT催化烷氧自由基介導的非張力碳碳鍵斷裂轉化新體系;利用碳碳鍵作為非傳統官能團實現了一系列轉化反應。碳碳鍵斷裂之后如果能夠再次形成,融合LMCT 催化和不對稱催化模式,實現碳碳鍵斷裂-立體重組的新過程,便可直接將消旋體轉化為光學活性產品,為去消旋化提供新途徑。相比于立體選擇性p鍵光敏異構化和立體選擇性碳氫鍵可逆形成為代表的策略,這一途徑能夠利用碳碳鍵的結構性優勢,實現連續手性中心和季碳手性中心的去消旋化。

手性醇是藥物分子的重要合成砌塊。雖然已有較多優異的不對稱催化合成反應被報道,但含多個手性中心的醇類化合物仍是頗具挑戰性的合成目標??紤]到消旋體可以用經典的加成反應快速合成,實現醇的去消旋化便可為這一難題提供有效的解決思路。以2-苯基環醇為例,該分子存在兩個連續手性中心,有4個可能的立體異構體,LMCT催化去消旋化反應可以將消旋體混合物高選擇性的轉化為其中一個異構體(1S,2R2。LED燈照射下,?反應僅需使用手性磷酸和鈦催化劑就可以獲得優異的立體選擇性,不需要外加任何當量氧化還原試劑。

如圖3所示,這種基于Ti-LMCT的光催化消旋化策略,適用于一系列具有連續手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin、哌立度酯和貝尼地平等藥物中的基本結構單元手性3-羥基哌啶可以通過去消旋化實現手性富集。該去消旋化反應對于全取代季碳手性中心的叔醇底物同樣適用,a-位被不同電性芳環或烷基取代的3-羥基哌啶叔醇可以實現三級碳手性中心的構建。即使是高張力的環丁醇類化合物仍可較好地兼容。此外,七元環的仲醇和叔醇也可適用于去消旋化反應。

進一步的研究發現,此反應對于鏈狀醇同樣適用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配體合成的重要砌塊,而傳統方法路線長且難以實現高的立體選擇性。當以手性雙惡唑L8為配體時,Ti-LMCT催化體系以優異的收率和立體選擇性實現了氨基醇的消旋化,為這一類重要的手性配體砌塊提供了實用的合成方法。

為了探究反應可能的機理,該研究通過氘代實驗排除了HAT串聯的氧化還原過程作為可能的去消旋化途徑5A。使用消旋順式、反式、或(1R,2R)-2-苯基環戊醇,反應均以相同的立體選擇性立體匯聚式的得到(1S,?2S)-構型產物,支持了反應經由C–C鍵斷裂生成共同的前手性中間體5B)。在獲得[Ti(IV)L]配合物單晶(XRD?確認)的基礎上,該工作原位合成了配合物[Ti(IV)L(OR)],并通過1H NMR以及DOSY表征了其結構。穩態光解實驗驗證Ti(IV)配合物的LMCT均裂過程5C)。對于環烷醇類底物14,通過EPR實驗監測到由烷氧自由基快速斷裂所產生的烷基自由基分別被DMPOPBN捕獲得到的加合物的信號。為了進一步驗證反應中醛作為關鍵中間體,該研究進行了交叉實驗??蒲腥藛T在氨基醇46的去消旋化體系中加入活性更高的對氟苯甲醛。新的對氟取代氨基醇的生成,支持了醛和b-斷裂產生的碳中心自由基作為去消旋化反應中的共中間體。以上機理實驗均支持反應經歷了自由基介導的C–C鍵斷裂和C–C鍵形成的反應途徑。

研究人員探討了碳碳鍵斷裂和形成步驟中的立體選擇性控制和產物er值的關系。以氨基醇底物46為例,成鍵步驟的立體誘導可以通過syn-46底物的初始動力學結果估算。在反應的初始階段,新形成anti-46er75:25)可近似為成鍵步驟的選擇性kR/kS?= 3:1。這一成果可以進一步通過52和亞胺54TiCl3、L8存在下還原偶聯反應的選擇性確認。進一步,通過向反應體系中加入大量自由基捕獲試劑55實現基于對映選擇性C–C鍵斷裂的動力學拆分,氨基醇46斷鍵過程的選擇性可估算k-S/k-R?= 8.1:1。研究經過簡單的動力學方程推導,可以得到立體選擇性乘積公式(er = kRk-S/kSk-R,并由此可以預測達到平衡時產物最終的立體選擇性為96:4?er,這與去消旋化反應的實驗值(er 97:3)基本一致,驗證了去消旋化反應中催化劑手性放大的倍增效應。

該研究基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構過程實現手性富集,為手性醇的高效高立體選擇性合成提供了新策略,拓展了LMCT催化在不對稱合成中的應用,為去消旋化反應的研究提供了新思路,闡釋了碳碳鍵選擇性斷裂與重組的新機制和催化劑手性放大的倍增效應,為不對稱催化策略和催化劑的設計與優化提供了新思路。

上海有機所是論文唯一通訊單位。研究工作得到國家杰出青年科學基金、國家重點研發計劃和中國科學院上海分院基礎研究特區計劃的支持。

圖1. 通過對映選擇性碳碳鍵斷裂重組策略實現催化去消旋化的范例

圖2.?反應條件優化

圖3. 環狀醇底物范圍

圖4. 非環狀醇去消旋化反應

圖5.?初步反應機理研究

打印 責任編輯:侯茜

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